The role of inferior petrosal sinus sampling in ACTH-dependent Cushing’s syndrome: recensione ed opinione congiunta dichiarazione da parte dei membri della Società italiana di Endocrinologia, Società italiana di Neurochirurgia, e la Società italiana di Neuroradiologia

Prove sull’Uso di Seno Petroso di Campionamento

Inferiore del seno petroso campionamento inserito il work-up diagnostico di sindrome di Cushing, dopo il fondamentale National Institutes of Health (NIH) la pubblicazione, da Oldfield et al.41 nel 1991, che ha seguito un documento di Findling et al., 14 pubblicato circa 10 anni prima, pionieristico prelievo venoso petrosale nella malattia di Cushing e secrezione di ormone adrenocorticotropo ectopica (ACTH). Il documento NIH ha descritto i risultati ottenuti in oltre 200 pazienti e ha affermato che il rapporto massimo tra le concentrazioni di ACTH nel plasma del seno petroso inferiore e le concentrazioni nel plasma sanguigno periferico (rapporto centrale/periferico), sia al campionamento basale che dopo la somministrazione dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), ha fornito un’accuratezza diagnostica del 100% sia per i tumori ipofisari che ectopici che secernono ACTH.41 Studi successivi—inclusi alcuni dal NIH stesso-hanno dimostrato, tuttavia, che l’accuratezza diagnostica non è assoluta e si verificano sia falsi negativi (mancanza di un gradiente centrale/ periferico nei pazienti con malattia di Cushing), sia falsi positivi (presenza di un gradiente centrale/periferico nei pazienti con secrezione di ACTH ectopica).

La Tabella 1 descrive le pubblicazioni che riportano l’uso di IPSS in almeno 20 pazienti e, come si può osservare, falsi negativi possono verificarsi nel 10% -15% dei pazienti, con una maggiore prevalenza sui livelli di ACTH non stimolati al basale. In dettaglio, la sensibilità dei gradienti centrali/periferici basali varia dal 54% al 96%, mentre i gradienti stimolati dal CRH raggiungono una sensibilità dell ‘ 81% -100%. Queste serie rappresentano dati raccolti da centri in molte aree del mondo, quindi i falsi negativi non sono un problema limitato a singoli centri o aree. La causa principale del gradiente di ACTH assente nei pazienti che ospitano un tumore ipofisario secernente ACTH sono varianti anatomiche unilaterali o bilaterali nel sistema venoso petroso. Shiu et al. originariamente classificato 4 varianti.56 di Tipo I, la variante più comune, il seno petroso scarichi direttamente nella vena giugulare interna; nel Tipo II, il seno petroso fognature in anteriore condilare vena, quindi sia la vena giugulare e plesso venoso vertebrale; nel Tipo III, il seno petroso è plessiforme, e una rete di piccoli vasi drena nella vena giugulare interna e plesso venoso vertebrale; nel Tipo IV, il seno petroso drena direttamente nel plesso venoso vertebrale via condilare vene, senza collegamento con la vena giugulare. Questa classificazione è stata successivamente modificata e la versione più recente descrive 6 varianti, con enfasi sulla giunzione petrosale-giugulare.36 Queste varianti spiegano anche il tasso di successo inferiore al 100% della cannulazione petrosale bilaterale e del campionamento (Tabella 1). Il campionamento dalle vene giugulari è stato impiegato con un certo successo20 e appare una valida opzione di ripiego se si incontrano difficoltà tecniche lungo il percorso verso i seni petrosali.2,28,54,67 D’altra parte, il campionamento del seno cavernoso non sembra essere superiore all’IPSS.31 Risultati falsi negativi possono anche essere dovuti alla variabilità del pattern secretorio del corticotropo tumorale, 47 e la secrezione di ACTH da parte dell’adenoma nei seni petrosali in un dato momento potrebbe non raggiungere l’eccesso atteso da 2 a 3 volte rispetto alle concentrazioni periferiche. Garantire un ipercortisolismo chiaro durante il campionamento e utilizzare gradienti centrali/periferici20,54 inferiori può superare questo problema.

TABELLA 1

Riepilogo di serie di casi di reporting su IPSS in almeno 20 pazienti*

Autori & Anno Posizione Malattia di Cushing† Ectopica di ACTH‡ Successo Incannulamento
Basale Post-CRH Basale Post-CRH
Oldfield et al., 1991 Bethesda 205/215 (95%) 203/203 (100%) 20/20 17/17 99%
Findling et al., 1991 Mil Behornaukee 18/20 (90%) 17/18 (94%) 9/9 6/6 93%
Tabarin et al., 1991 Bordeaux 18/22 (82%) 22/22 (100%) 5/5 5/5 89%
López et al., 1996 Madrid 27/30 (90%) 22/25 (88%) 94%
Landolt et al., 1994 Bianco più duro 33/38 (87%) 37/38 (95%)
Zarilli et al., 1995 Napoli 12/22 (54%) 19/22 (86%) 4/4 4/4 85%
Booth et al., 1998 Toronto 24/26 (84%) 91%
Teramoto et al., 1998 Tokyo 27/35 (77%) 5/5
Kaltsas et al., 1999 Londra 50/68 (72%) 64/69 (93%) 6/6 6/6 73%
Inviti et al., 199923 Italia§ 69/85 (81%) 65/76 (85%) 9/10 10/10
Bonelli et al., 2000 Mayo Clinic 48/54 (89%) 47/54 (87%) 9/9 8/9 87%
Wiggam et al., 2000 Belfast 36/44 (82%) 1/1
Lefournier et al., 2003 Grenoble 71/74 (96%) 74/74 (100%) 12/12 10/12
Liu et al., 2004 Cleveland 39/42 (93%) 21/22 (95%) 9/9 7/7
Ilias et al., 2004 Bethesda 58/65 (89%) 59/65 (91%) 13/13 13/13 92%
Kalgikar et al., 2005 Mumbai 23/34 (68%) 4/4 100%
Kaskarelis et al., 2006 Atene 57/63 (90%) 12/12 12/12 81%
Jehle et al., 2008 New York 103/105 (98%) 97%
Daousi et al., 2010 Liverpool 21/24 (87%) 21/24 (87%) 2/2 2/2 69%
Shi et al., 2011 Shanghai 57/64 (89%) 4/5 100%
Mulligan et al., 2011 Cleveland 33/35 (94%) 33/35 (94%) 1/1
Andereggen et al., 2012 Berna 17/20 (85%) 19/20 (95%) 2/3 2/3 96%
Sheth et al., 2012 Boston 194/296 (94%) 9/11 83%
Grant et al., 2012 Londra 67/83 (81%) 10/10
Vento et al., 2013 Bethesda 467/501 (93%) 487/500 (97%) 99%

*Alcune serie dello stesso centro potrebbero contenere dati duplicati. La serie più recente di un determinato centro è elencata in caso di pubblicazioni multiple sullo stesso database di pazienti. Criteri diagnostici come definiti da Oldfield et al.: 41 La malattia di Cushing è definita come un gradiente di ACTH basale centrale / periferico ≥ 2 o post-CRH ≥ 3; la secrezione ectopica di ACTH è definita come un gradiente di ACTH basale centrale / periferico < 2 o post-CRH < 3.

†Numero di veri positivi rispetto al numero totale di pazienti con malattia di Cushing testati (sensibilità).

‡Numero di veri negativi rispetto al numero totale di pazienti con secrezione ectopica di ACTH testati.

§Studio multicentrico.

Oltre ai falsi negativi, una piccola porzione di pazienti portatori di un tumore extrapituitario secernente ACTH presenta un gradiente di ACTH centrale/periferico inaspettato. Una dispersione di casi è stata segnalata nelle principali serie di casi (Tabella 1)e nelle singole segnalazioni di casi.9,30,42,58,62,69 Nel complesso, sebbene la scarsità di casi segnalati consenta solo un calcolo approssimativo, la specificità dell’IPSS può essere stimata al 90% -95%. In alcuni di questi casi, i pazienti sono stati sottoposti a chirurgia transsfenoidale, ma il decorso postoperatorio ha suggerito una fonte ectopica e la lesione causale—in alcuni casi già evidente prima dell’intervento pituitario ma ritenuta incidentale al momento—è stata successivamente rimossa. Alcuni tumori sono stati documentati per secernere sia ACTH e CRH, 30, 69 una spiegazione credibile per i risultati falsi positivi, o si trovavano vicino all’ipofisi (ad esempio, esthesioneuroblastoma o adenoma ipofisario ectopico del seno sfenoidale).21,62 È stato suggerito che i falsi positivi potrebbero essere dovuti all’ipercortisolismo intermittente e al campionamento eseguito per caso nello stato eucortisolemico;68 ciò implica che i corticotropi normali recuperano rapidamente il loro pattern secretorio non appena i livelli di cortisolo diminuiscono, il che contrasta, tuttavia, con l’insufficienza surrenalica secondaria di lunga data dopo un intervento chirurgico curativo per la sindrome di Cushing a causa di qualsiasi causa. Per la maggior parte, la causa dei risultati IPSS falsi positivi è rimasta sfuggente nei pazienti con tumori ectopici comprovati che secernono ACTH.

Complessivamente, data la diversa prevalenza delle 2 eziologie della sindrome di Cushing ACTH-dipendente, con ipofisi che supera la secrezione ectopica di 4-5 a 1, sembra evidente che qualsiasi paziente senza un gradiente centrale / periferico è ancora più probabile che porti un tumore ipofisario piuttosto che un tumore extra-ipofisario. In effetti, questo ha giustificato la chirurgia transsfenoidale in tutti quei pazienti in cui i risultati IPSS sono stati dimostrati falsi dal successo della chirurgia pituitaria. In questi pazienti, il test dinamico e / o l’imaging ipofisario indicavano un’origine ipofisaria e non era evidente alcuna lesione extra-ipofisaria, supportando così l’esplorazione ipofisaria.

I dati riportati finora poggiano sulla misurazione dell’ACTH nel seno petrosale, l’approccio più razionale per confermare la presenza di un tumore corticotropo; tuttavia, il tumore potrebbe secernere ulteriori peptidi derivati dall’ipofisi, come l’ormone della crescita, la prolattina, l’ormone stimolante la tiroide, la subunità alfa, prodotti di degradazione proopiomelanocortina alternativi (ad es., β-endorfina), 50 o fattori non derivati dall’ipofisi (ad esempio, fattore natriuretico atriale, antagonista del recettore dell’interleuchina-1, fattore di necrosi tumorale alfa o proteina correlata all’ormone paratiroideo).34,65 Di questi, solo la prolattina ha dimostrato di essere utile per attestare il successo della cateterizzazione.15 Inoltre, in alcuni pazienti senza un gradiente centrale / periferico, normalizzando il rapporto ACTH dalla prolattina puntato verso un’origine pituitaria, 18, 53 invertendo così un risultato falso negativo. Tuttavia, i tagli proposti per la secrezione ipofisaria o ectopica variano e rimane un’area di incertezza.52 Il rapporto inter-seno della prolattina è stato usato per predire la localizzazione del tumore all’interno dell’ipofisi, poichè è noto che il rapporto inter-seno di ACTH è corretto in meno di 70% dei casi.67 Tuttavia, anche con il rapporto ACTH regolato dalla prolattina, la previsione del sito tumorale non è affatto assoluta.39 Complessivamente, la misurazione della prolattina si è rivelata utile in casi selezionati, per lo più con gradienti negativi, ma resta da stabilire se fornisca informazioni significative e aggiuntive e debba essere valutata di routine.

Per quanto riguarda i gradienti di ACTH stimolati rispetto alla linea di base, come menzionato sopra, la maggior parte delle serie riporta una maggiore sensibilità dopo la stimolazione CRH, supportando così il suo uso durante l’IPSS per massimizzare l’accuratezza diagnostica. Tuttavia, CRH non è facilmente disponibile in tutto il mondo, e desmopressina, uno stimolante alternativo per la secrezione di ACTH tumorale,37,49 è stato impiegato. Circa 150 pazienti con malattia di Cushing testati con desmopressina sono stati riportati su finora,4,10,33 con i risultati che mostrano una sensibilità paragonabile a quella della stimolazione CRH (cioè, 90% -97%). La stimolazione con desmopressina e CRH insieme, eseguita per amplificare le risposte corticotrope, ha identificato un gradiente ACTH centrale / periferico in 46 dei 47 pazienti con malattia di Cushing.63 L’uso di desmopressina tuttavia potrebbe richiedere ulteriori precauzioni durante la procedura di campionamento, poiché questo agente è un emostatico noto e causa il rilascio del fattore di von Willebrand e di altri fattori della cascata coagulativa nei pazienti con malattia di Cushing.46

In questo contesto, vale la pena ricordare che l’IPSS è una manovra invasiva che richiede competenze specifiche per ottenere una cannulazione bilaterale di successo e un prelievo di sangue accurato e coordinato e ridurre al minimo gli effetti indesiderati. I disturbi minori durante o dopo il campionamento petrosale hanno incluso tinnito o otalgia (1% -2%) e gonfiore o ematoma all’inguine (2% -3%). Complicanze più gravi— sia neurologiche (paralisi nervosa, emorragia subaracnoidea, infarto del tronco cerebrale o stravaso da contrasto) che periferiche (ad es. tromboembolia polmonare e venosa profonda) – sono stati riportati ma appaiono estremamente rari.35,61 Gli sviluppi in materiali endovascolari, come cateteri e microcateteri idrofili più piccoli e sacchi pressurizzati per il lavaggio continuo del catetere, possono ridurre al minimo i rischi di eventi tromboembolici ed emorragici. La puntura unilaterale della vena femorale facendo uso delle guaine di 9-Fr può ridurre le complicazioni dell’inguine in pazienti obesi.43

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