rollen av sämre petrosal sinusprovtagning i ACTH-beroende Cushings syndrom: granskning och gemensamt yttrande från medlemmar av det italienska samhället för endokrinologi, italienska samhället för neurokirurgi och italienska samhället för Neuroradiologi

bevis på användningen av Petrosal Sinusprovtagning

Inferior petrosal sinusprovtagning gick in i den diagnostiska upparbetningen av Cushings syndrom efter seminal National Institutes of Health (NIH) publikation av Oldfield et al.41 år 1991, som följde på ett papper av Findling et al., 14 publicerade några 10 år tidigare, banbrytande petrosal venös provtagning i Cushings sjukdom och ektopisk adrenokortikotrop hormon (ACTH) utsöndring. NIH-papperet beskrev resultat erhållna hos över 200 patienter och hävdade att det maximala förhållandet mellan ACTH-koncentrationer i sämre petrosal sinusplasma och koncentrationer i perifert blodplasma (centralt/perifert förhållande), antingen vid baslinjeprovtagning eller efter administrering av kortikotropinfrisättande hormon (CRH), gav 100% diagnostisk noggrannhet för både hypofys-och ektopiska ACTH-utsöndrande tumörer.41 efterföljande studier—inklusive några från NIH själv-visade emellertid att den diagnostiska noggrannheten inte är absolut och båda falska negativa (brist på central/ perifer gradient hos patienter med Cushings sjukdom) och falska positiva (närvaro av en central/perifer gradient hos patienter med ektopisk ACTH-utsöndring) förekommer.

Tabell 1 beskriver publikationer som rapporterar om användningen av IPSS hos minst 20 patienter, och som kan observeras kan falska negativa effekter förekomma hos 10% -15% av patienterna, med en högre prevalens på baslinjen, ostimulerade ACTH-nivåer. I detalj varierar känsligheten för baslinjens centrala/perifera gradienter från 54% till 96%, medan CRH-stimulerade gradienter uppnår 81% -100% känslighet. Dessa serier representerar data som samlats in från centra i många delar av världen, så falska negativ är inte ett problem begränsat till enskilda centra eller områden. Den främsta orsaken till frånvarande ACTH-gradient hos patienter som har en hypofys ACTH-utsöndrande tumör är ensidiga eller bilaterala anatomiska varianter i det petrosala venösa systemet. Shiu et al. ursprungligen klassificerade 4 varianter.56 i typ i, den vanligaste varianten, dränerar petrosal sinus direkt i den inre jugularvenen; i typ II dränerar petrosal sinus in i den främre kondylära venen, alltså i både jugularvenen och den vertebrala venösa plexusen; i typ III är petrosal sinus plexiform, och ett nätverk av små kärl dränerar in i den inre jugularvenen och den vertebrala venösa plexusen; i typ IV dränerar petrosal sinus direkt in i den vertebrala venösa plexusen via kondylära vener, utan anslutning till jugularvenen. Denna klassificering ändrades därefter, och den senaste versionen beskriver 6 varianter, med betoning på petrosal-jugular korsningen.36 dessa varianter förklarar också den mindre än 100% framgångsgraden för bilateral petrosalkanylering och provtagning (Tabell 1). Provtagning från jugular vener har använts med viss framgång20 och verkar vara ett livskraftigt, reservalternativ om tekniska svårigheter uppstår på väg till petrosal bihålorna.2,28,54,67 å andra sidan verkar cavernös sinusprovtagning inte vara överlägsen IPSS.31 falskt negativa resultat kan också bero på variationen i det tumörkortikotropa sekretoriska mönstret,47 och ACTH utsöndring av adenom i petrosala bihålor i ett givet ögonblick kanske inte når det förväntade 2 – till 3-faldigt överskott jämfört med perifera koncentrationer. Att säkerställa tydlig hyperkortisolism under provtagning samt användning av lägre centrala/perifera gradienter20,54 kan lösa detta problem.

tabell 1

sammanfattning av fallserierapportering om IPSS hos minst 20 patienter*

författare & år plats Cushings sjukdom 7696 > ektopisk ACTH 7696 > framgångsrik kanylering
baslinje post-CRH baslinje Post-CRH
Oldfield et al., 1991 Bethesda 205/215 (95%) 203/203 (100%) 20/20 17/17 99%
Findling et al., 1991 Mil Behornaukee 18/20 (90%) 17/18 (94%) 9/9 6/6 93%
Tabarin et al., 1991 Bordeaux 18/22 (82%) 22/22 (100%) 5/5 5/5 89%
Lopez et al., 1996 Madrid 27/30 (90%) 22/25 (88%) 94%
Landolt et al., 1994 Vit hårdare 33/38 (87%) 37/38 (95%)
Zarilli et al., 1995 Neapel 12/22 (54%) 19/22 (86%) 4/4 4/4 85%
Booth et al., 1998 Toronto 24/26 (84%) 91%
Teramoto et al., 1998 Tokyo 27/35 (77%) 5/5
Kaltsas et al., 1999 London 50/68 (72%) 64/69 (93%) 6/6 6/6 73%
Inviti et al., 199923 Italien§ 69/85 (81%) 65/76 (85%) 9/10 10/10
Bonelli et al., 2000 Mayo Clinic 48/54 (89%) 47/54 (87%) 9/9 8/9 87%
Wiggam et al., 2000 Belfast 36/44 (82%) 1/1
Lefournier et al., 2003 Grenoble 71/74 (96%) 74/74 (100%) 12/12 10/12
Liu et al., 2004 Cleveland 39/42 (93%) 21/22 (95%) 9/9 7/7
Ilias et al., 2004 Bethesda 58/65 (89%) 59/65 (91%) 13/13 13/13 92%
Kalgikar et al., 2005 Mumbai 23/34 (68%) 4/4 100%
Kaskarelis et al., 2006 Aten 57/63 (90%) 12/12 12/12 81%
Jehle et al., 2008 New York 103/105 (98%) 97%
Daousi et al., 2010 Liverpool 21/24 (87%) 21/24 (87%) 2/2 2/2 69%
Shi et al., 2011 Shanghai 57/64 (89%) 4/5 100%
Mulligan et al., 2011 Cleveland 33/35 (94%) 33/35 (94%) 1/1
Andereggen et al., 2012 Bern 17/20 (85%) 19/20 (95%) 2/3 2/3 96%
Sheth et al., 2012 Boston 194/296 (94%) 9/11 83%
Grant et al., 2012 London 67/83 (81%) 10/10
Wind et al., 2013 Bethesda 467/501 (93%) 487/500 (97%) 99%

*vissa serier från samma center kan innehålla dubbla data. Den senaste serien från ett givet centrum listas vid flera publikationer i samma patientdatabas. Diagnostiska kriterier som definieras av Oldfield et al.: 41 Cushings sjukdom definieras som en central / perifer baslinje ACTH-gradient 2 eller post-CRH 3; ektopisk ACTH-sekretion definieras som en central/perifer baslinje ACTH-gradient < 2 eller post-CRH < 3.

†antal sanna positiva effekter jämfört med det totala antalet patienter med Cushings sjukdom som testats (känslighet).

‡antal sanna negativa över det totala antalet patienter med ektopisk ACTH-sekretion testad.

§multicenterstudie.

förutom falska negativ presenterar en liten del av patienterna som bär en extrapituitär ACTH-utsöndrande tumör en oväntad central / perifer ACTH-gradient. En spridning av fall har rapporterats i större fallserier (Tabell 1) såväl som i enskilda fallrapporter.9,30,42,58,62,69 sammantaget, även om bristen på rapporterade fall endast tillåter en ungefärlig beräkning, kan IPSS: s specificitet uppskattas till 90% -95%. I ett antal av dessa fall utsattes patienter för transsfenoidkirurgi, men den postoperativa kursen föreslog en ektopisk källa, och den orsakande lesionen—i vissa fall redan uppenbar före hypofyskirurgi men ansågs tillfällig vid den tiden—avlägsnades därefter. Vissa tumörer dokumenterades för att utsöndra både ACTH och CRH,30,69 en trovärdig förklaring till falskt positiva resultat, eller var belägna nära hypofysen (t.ex. esthesioneuroblastom eller sphenoidal sinus ektopisk hypofysadenom).21,62 det har föreslagits att falska positiva effekter kan bero på intermittent hyperkortisolism och provtagning utförd av en slump i det eukortisolemiska tillståndet;68 detta innebär att normala kortikotroper snabbt återhämtar sitt sekretoriska mönster så snart kortisolnivåerna minskar, vilket dock kontrasterar med långvarig sekundär binjurinsufficiens efter botande operation för Cushings syndrom på grund av någon orsak. För det mesta förblev orsaken till falskt positiva IPSS-resultat svårfångade hos patienter med beprövade ektopiska ACTH-utsöndrande tumörer.

sammantaget, med tanke på den olika förekomsten av de 2 etiologierna av ACTH-beroende Cushings syndrom, med hypofys som överstiger ektopisk utsöndring med 4-5 till 1, verkar det uppenbart att någon patient utan en central/perifer gradient fortfarande är mer benägna att hysa en hypofys snarare än en extra hypofystumör. Faktum är att denna motiverade transsfenoidkirurgi hos alla de patienter i vilka IPSS-resultat visade sig vara falska av framgången med hypofyskirurgi. Hos dessa patienter pekade dynamisk testning och/eller hypofysavbildning mot ett hypofys ursprung och ingen extra-hypofysskada var uppenbar, vilket stödde hypofysutforskning.

de data som hittills rapporterats vilar på mätning av ACTH i petrosal sinus, det mest rationella sättet att bekräfta närvaron av en kortikotrop tumör; tumören kan emellertid utsöndra ytterligare hypofys-härledda peptider, såsom tillväxthormon, prolaktin, sköldkörtelstimulerande hormon, alfa-subenhet, alternativa proopiomelanokortin-nedbrytningsprodukter (t. ex. 50 eller icke-hypofys-härledda faktorer (t.ex. atriell natriuretisk faktor, interleukin-1–receptorantagonist, tumörnekrosfaktor alfa eller parathyroidhormonrelaterat protein).34,65 av dessa har endast prolactin visat sig vara användbar för att intyga framgångsrik kateterisering.15 vidare, hos vissa patienter utan en central/perifer gradient,normalisering av ACTH-förhållandet med prolaktin pekade mot ett hypofysursprung,18, 53, vilket reverserar ett falskt negativt resultat. Men föreslagna cutoffs för hypofys eller ektopisk utsöndring varierar, och ett osäkerhetsområde kvarstår.52 prolactin inter-sinus-förhållandet har använts för att förutsäga tumörlokalisering i hypofysen, eftersom det är känt att ACTH inter-sinus-förhållandet är korrekt i mindre än 70% av fallen.67 men även med det prolactinjusterade ACTH-förhållandet är förutsägelse av tumörplats inte alls absolut.39 sammantaget visade sig mätningen av prolaktin vara användbar i utvalda fall, mestadels med negativa gradienter, men huruvida det ger meningsfull tilläggsinformation och bör bedömas rutinmässigt återstår att fastställas.

när det gäller baslinjen kontra stimulerade ACTH-gradienter, som nämnts ovan, rapporterar de flesta serier större känslighet efter CRH-stimulering, vilket stöder dess användning under IPSS för att maximera diagnostisk noggrannhet. Ändå är CRH inte lätt tillgängligt över hela världen, och desmopressin,ett alternativt stimulansmedel för tumör ACTH-utsöndring,37, 49 har använts. Cirka 150 patienter med Cushings sjukdom som testats med desmopressin har rapporterats hittills,4,10,33 med resultaten som visar känslighet jämförbar med CRH-stimulering (dvs 90% -97%). Stimulering med desmopressin och CRH tillsammans, utförd för att förstärka kortikotropsvar, identifierade en central/perifer ACTH-gradient hos 46 av 47 patienter med Cushings sjukdom.63 användningen av desmopressin kan dock kräva ytterligare försiktighetsåtgärder under provtagningsförfarandet, eftersom detta medel är en känd hemostatisk och orsakar frisättning av von Willebrand-faktor såväl som andra faktorer i koagulations kaskad hos patienter med Cushings sjukdom.46

i detta sammanhang är det värt att påminna om att IPSS är en invasiv manöver som kräver särskild expertis för att uppnå framgångsrik bilateral kanylering och korrekt och samordnad blodprovtagning och minimera oönskade effekter. Mindre klagomål under eller efter petrosalprovtagning har inkluderat tinnitus eller otalgia (1% -2%) och ljumsksvullnad eller hematom (2% -3%). Allvarligare komplikationer— både neurologiska (nerv pares, subaraknoidalblödning, hjärnstammens infarkt, eller kontrast extravasation) och perifera (t. ex. tromboembolism) – har rapporterats men verkar extremt sällsynta.35,61 utvecklingen i endovaskulära material, såsom mindre, hydrofila katetrar och mikrokatetrar och trycksäckar för kontinuerlig kateterspolning, kan minimera riskerna för tromboemboliska och hemorragiska händelser. Unilateral femoral venpunktion med 9-Fr-mantlar kan minska ljumskkomplikationer hos överviktiga patienter.43

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.