The role of inferior petrosal sinus sampling in ACTH-dependent Cushing’s syndrome: revisión y declaración de opinión conjunta de miembros de la Sociedad Italiana de Endocrinología, la Sociedad Italiana de Neurocirugía y la Sociedad Italiana de Neurorradiología

La evidencia sobre el Uso del Muestreo del Seno Petroso

El muestreo del seno petroso inferior entró en el estudio diagnóstico del síndrome de Cushing después de la publicación seminal de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) por Oldfield et al.41 en 1991, que siguió a un artículo de Findling et al., 14 publicó unos 10 años antes, un muestreo venoso petrosal pionero en la enfermedad de Cushing y la secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). En el documento de los NIH se describieron los resultados obtenidos en más de 200 pacientes y se afirmó que la relación máxima de concentraciones de ACTH en plasma del seno petroso inferior con concentraciones en plasma sanguíneo periférico (relación central/periférica), ya sea en el muestreo basal o después de la administración de hormona liberadora de corticotropina (CRH), proporcionó una precisión diagnóstica de 100% para tumores secretores de ACTH hipofisarios y ectópicos.41 Estudios posteriores, incluidos algunos del propio NIH, mostraron, sin embargo, que la precisión diagnóstica no es absoluta y que se producen tanto falsos negativos (falta de un gradiente central/ periférico en pacientes con enfermedad de Cushing) como falsos positivos (presencia de un gradiente central/periférico en pacientes con secreción ectópica de ACTH).

La Tabla 1 describe las publicaciones que reportan el uso de IPSS en al menos 20 pacientes y, como se puede observar, los falsos negativos pueden ocurrir en el 10-15% de los pacientes, con una mayor prevalencia en los niveles basales de ACTH no estimulados. En detalle, la sensibilidad de los gradientes centrales/periféricos basales varía de 54% a 96%, mientras que los gradientes estimulados por CRH alcanzan una sensibilidad de 81% a 100%. Estas series representan datos recopilados de centros en muchas áreas del mundo, por lo que los falsos negativos no son un problema confinado a centros o áreas individuales. La causa principal de ausencia de gradiente de ACTH en pacientes que albergan un tumor hipofisario secretor de ACTH son variantes anatómicas unilaterales o bilaterales en el sistema venoso petrosal. Shiu et al. originalmente clasificado 4 variantes.56 En el tipo I, la variante más común, el seno petroso drena directamente hacia la vena yugular interna; en el Tipo II, el seno petroso drena hacia la vena condilar anterior, por lo tanto, hacia la vena yugular y el plexo venoso vertebral; en el Tipo III, el seno petroso es plexiforme, y una red de pequeños vasos drena hacia la vena yugular interna y el plexo venoso vertebral; en el Tipo IV, el seno petroso drena directamente hacia el plexo venoso vertebral a través de venas condilares, sin conexión a la vena yugular. Esta clasificación fue modificada posteriormente, y la versión más reciente describe 6 variantes, con énfasis en la unión petrosal-yugular.36 Estas variantes también explican la tasa de éxito inferior al 100% de la canulación petrosal bilateral y el muestreo (Tabla 1). El muestreo de venas yugulares se ha empleado con cierto éxito20 y parece una opción viable de reserva si se encuentran dificultades técnicas en el camino a los senos petrosales.2,28,54,67 Por otro lado, el muestreo de senos cavernosos no parece ser superior al IPSS.31 Los resultados falsos negativos también pueden deberse a la variabilidad en el patrón secretor corticotropo47 tumoral,y la secreción de ACTH por el adenoma en los senos petrosales en un momento dado puede no alcanzar el exceso esperado de 2 a 3 veces en comparación con las concentraciones periféricas. Asegurar un hipercortisolismo claro durante el muestreo,así como utilizar gradientes centrales/periféricos más bajos20, 54, puede superar este problema.

TABLA 1

Resumen del caso de la serie de informes sobre el IPSS en al menos 20 pacientes*

Autores & Año Ubicación la Enfermedad de Cushing† Ectópica de ACTH‡ Canulación Exitosa
Línea de base Post-CRH Referencia Post-CRH
Oldfield et al. De 1991 Bethesda 205/215 (95%) 203/203 (100%) 20/20 17/17 99%
Findling et al. De 1991 Mil Behornaukee 18/20 (90%) 17/18 (94%) 9/9 6/6 93%
Tabarín et al. De 1991 Burdeos 18/22 (82%) 22/22 (100%) 5/5 5/5 89%
López et al. De 1996 Madrid 27/30 (90%) 22/25 (88%) 94%
Landolt et al. De 1994 Blanco más Duras 33/38 (87%) 37/38 (95%)
Zarilli et al., 1995 Naples 12/22 (54%) 19/22 (86%) 4/4 4/4 85%
Booth et al., 1998 Toronto 24/26 (84%) 91%
Teramoto et al., 1998 Tokyo 27/35 (77%) 5/5
Kaltsas et al., 1999 London 50/68 (72%) 64/69 (93%) 6/6 6/6 73%
Invitti et al., 199923 Italia§ 69/85 (81%) 65/76 (85%) 9/10 10/10
Bonelli et al., 2000 Mayo Clinic 48/54 (89%) 47/54 (87%) 9/9 8/9 87%
Wiggam et al. De 2000 Belfast 36/44 (82%) 1/1
Lefournier et al. De 2003 Grenoble 71/74 (96%) 74/74 (100%) 12/12 10/12
Liu et al. De 2004 Cleveland 39/42 (93%) 21/22 (95%) 9/9 7/7
Ilias et al. De 2004 Bethesda 58/65 (89%) 59/65 (91%) 13/13 13/13 92%
Kalgikar et al. De 2005 Mumbai 23/34 (68%) 4/4 100%
Kaskarelis et al. De 2006 Atenas 57/63 (90%) 12/12 12/12 81%
Jehle et al. De 2008 Nueva York 103/105 (98%) 97%
Daousi et al. De 2010 Liverpool 21/24 (87%) 21/24 (87%) 2/2 2/2 69%
Shi et al. De 2011 Shanghai 57/64 (89%) 4/5 100%
Mulligan et al. De 2011 Cleveland 33/35 (94%) 33/35 (94%) 1/1
Andereggen et al. De 2012 Berna 17/20 (85%) 19/20 (95%) 2/3 2/3 96%
Sheth et al., 2012 Boston 194/296 (94%) 9/11 83%
Grant et al. De 2012 Londres 67/83 (81%) 10/10
el Viento et al. De 2013 Bethesda 467/501 (93%) 487/500 (97%) 99%

*Algunos de la serie del mismo centro puede contener datos duplicados. Las series más recientes de un centro determinado se enumeran en caso de múltiples publicaciones en la misma base de datos de pacientes. Criterios diagnósticos definidos por Oldfield et al.: 41 La enfermedad de Cushing se define como un gradiente basal de ACTH central / periférica ≥ 2 o post-CRH ≥ 3; la secreción ectópica de ACTH se define como un gradiente basal de ACTH central/periférica < 2 o post-CRH < 3.

†Número de positivos reales sobre el número total de pacientes con enfermedad de Cushing examinados (sensibilidad).

‡Número de verdaderos negativos sobre el número total de pacientes con secreción de ACTH ectópica analizada.

§estudio Multicéntrico.

Además de los falsos negativos, una pequeña porción de pacientes con un tumor secretor de ACTH extrapituitario presenta un gradiente central/periférico inesperado de ACTH. Se ha informado de una dispersión de casos en series de casos principales (cuadro 1), así como en informes de casos individuales.9,30,42,58,62,69 En general, aunque la escasez de casos notificados solo permite un cálculo aproximado, la especificidad del IPSS puede estimarse en un 90-95%. En varios de estos casos, los pacientes se sometieron a cirugía transesfenoidal, pero el curso postoperatorio sugirió una fuente ectópica, y la lesión causal, en algunos casos ya evidente antes de la cirugía hipofisaria, pero considerada incidental en ese momento, se eliminó posteriormente. Se documentó que algunos tumores secretaban tanto ACTH como CRH30, 69, una explicación creíble de los resultados positivos falsos, o se localizaron cerca de la hipófisis (por ejemplo, estesioneuroblastoma o adenoma hipofisario ectópico de seno esfenoidal).21,62 Se ha sugerido que los falsos positivos podrían deberse a hipercortisolismo intermitente y al muestreo realizado por casualidad en el estado eucortisolémico;68 esto implica que los corticotropos normales recuperan rápidamente su patrón secretor tan pronto como disminuyen los niveles de cortisol, lo que contrasta, sin embargo, con la insuficiencia suprarrenal secundaria de larga data después de la cirugía curativa para el síndrome de Cushing debido a cualquier causa. En su mayor parte, la causa de los resultados de IPSS positivos falsos siguió siendo esquiva en pacientes con tumores excretores de ACTH ectópicos comprobados.

En conjunto, dada la diferente prevalencia de las 2 etiologías del síndrome de Cushing dependiente de ACTH, con secreción ectópica hipofisaria que supera en número en 4-5 a 1, parece evidente que cualquier paciente sin un gradiente central/periférico es aún más propenso a albergar un tumor hipofisario en lugar de un tumor extrafisario. De hecho, esto justificó la cirugía transesfenoidal en todos aquellos pacientes en los que los resultados de IPSS se demostraron falsos por el éxito de la cirugía hipofisaria. En estos pacientes, las pruebas dinámicas y / o las imágenes hipofisarias apuntaron hacia un origen hipofisario y no se evidenció ninguna lesión extrafisaria, lo que apoyó la exploración hipofisaria.

Los datos reportados hasta el momento se basan en la medición de ACTH en el seno petrosal, el enfoque más racional para confirmar la presencia de un tumor corticotrópico; sin embargo, el tumor podría secretar péptidos derivados de la hipófisis adicionales, como la hormona del crecimiento, la prolactina, la hormona estimulante de la tiroides, la subunidad alfa, productos de degradación de proopiomelanocortina alternativos (p. ej.,β-endorfina), 50 o factores derivados de la hipófisis (por ejemplo, factor natriurético auricular, antagonista del receptor de interleucina–1, factor de necrosis tumoral alfa o proteína relacionada con la hormona paratiroidea).34,65 De estos, solo la prolactina ha demostrado ser de alguna utilidad para atestiguar el cateterismo exitoso.15 Además, en algunos pacientes sin gradiente central/periférico, la normalización de la relación ACTH por prolactina apuntada hacia un origen hipofisario18, 53, revirtiendo así un resultado falso negativo. Sin embargo, los puntos de corte propuestos para la secreción hipofisaria o ectópica varían, y permanece un área de incertidumbre.52 La relación inter-sinusal de prolactina se ha utilizado para predecir la localización del tumor dentro de la hipófisis, ya que se sabe que la relación inter-sinusal de ACTH es correcta en menos del 70% de los casos.67 Sin embargo, incluso con el cociente ACTH ajustado por prolactina, la predicción del sitio del tumor no es en absoluto absoluta.39 En conjunto, la medición de prolactina demostró ser útil en casos seleccionados, en su mayoría con gradientes negativos, pero queda por determinar si proporciona información complementaria significativa y debe evaluarse de forma rutinaria.

En cuanto a gradientes de ACTH basal versus estimulados, como se mencionó anteriormente, la mayoría de las series reportan una mayor sensibilidad después de la estimulación de la CRH, lo que respalda su uso durante el IPSS para maximizar la precisión diagnóstica. Sin embargo, la CRH no está disponible en todo el mundo y se ha empleado desmopresina, un estimulante alternativo para la secreción tumoral de ACTH37,49. Hasta la fecha se han notificado aproximadamente 150 pacientes con enfermedad de Cushing sometidos a pruebas con desmopresina 4,10,33,y los resultados muestran una sensibilidad comparable a la de la estimulación de la CRH (es decir, 90-97%). La estimulación conjunta con desmopresina y CRH, realizada para amplificar las respuestas corticotropas, identificó un gradiente de ACTH central / periférica en 46 de 47 pacientes con enfermedad de Cushing.Sin embargo, el uso de desmopresina podría requerir precauciones adicionales durante el procedimiento de muestreo, ya que este agente es un hemostático conocido y causa la liberación del factor de von Willebrand, así como otros factores de la cascada de coagulación en pacientes con enfermedad de Cushing.46

En este contexto, vale la pena recordar que el IPSS es una maniobra invasiva que requiere experiencia específica para lograr una canulación bilateral exitosa y una toma de muestras de sangre precisa y coordinada y minimizar los efectos adversos. Las quejas menores durante o después de la muestra petrosal han incluido tinnitus u otalgia (1-2%) e hinchazón o hematoma en la ingle (2-3%). Complicaciones más graves, tanto neurológicas (parálisis nerviosa, hemorragia subaracnoidea, infarto del tronco encefálico o extravasación por contraste) como periféricas (p. ej. tromboembolismo venoso profundo y pulmonar)— se han notificado, pero parecen extremadamente raros.35,61 Los avances en materiales endovasculares, como catéteres y microcatéteres hidrófilos más pequeños y sacos presurizados para el lavado continuo de catéteres, pueden minimizar los riesgos de episodios tromboembólicos y hemorrágicos. La punción unilateral de la vena femoral con vainas de 9 Fr puede reducir las complicaciones en la ingle en pacientes obesos.43

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.